·30多年来，迷信家们始终晓得亨廷顿病的遗传首恶——出缺陷的HTT基因，但他们无奈说明为什么患者的症状要很长时光才呈现，以及疾病停顿为什么因人而异。·克日一项宣布在《细胞》的研讨发明，因亨廷顿病而逝世亡的患者的年夜脑细胞中，基因DNA的反复片断变得越来越长，对细胞跟人类来说，这种减速的扩大是致命的。针对某些修复酶停止医治可能是一种计划。亨廷顿病（Huntington’s disease）是一种常见遗传性神经体系变性疾病，据《中国亨廷顿病诊治指南2023》，亨廷顿病在种种族人群均有报道，以高加索人种多见，抱病率为（10.6~13.7）/10万，日本、中国台湾跟喷鼻港地域抱病率约为（0.1~0.7）/10万，中国年夜陆尚无风行病学数据。它的典范症状包含跳舞样不自立活动、认知阻碍跟精力行动异样。亨廷顿病常招致患者早逝，逝世因每每与吞咽艰苦、摔倒受伤或自残有关。除此之外，该病的一个特点是，在40-45岁的年纪中最为多见，疾病停顿因人而异。30多年来，迷信家们始终晓得亨廷顿病的遗传首恶——出缺陷的HTT基因，但他们无奈说明为什么患者的症状要很长时光才呈现，以及疾病停顿为什么因人而异。外地时光2025年1月16日，一项宣布在《细胞》（Cell）的研讨有助于说明前述成绩。这项研讨发明，因亨廷顿病而逝世亡的患者的年夜脑细胞中，基因DNA的反复片断变得越来越长，对细胞跟人类来说，这种减速的扩大是致命的。据懂得，亨廷顿病患者遗传的HTT 基因发生亨廷顿卵白。这个基因包括一个差别平常的DNA序列，此中三个核苷酸碱基——胞嘧啶、腺嘌呤跟鸟嘌呤（CAG）的序列持续反复屡次。年夜少数人遗传的HTT 基因中CAG反复的次数为15-30次，不会患上亨廷顿病，也有一些人的HTT基因中CAG会反复40次及以上，在日后的生涯中老是会呈现症状。这些基因上的反复会发生一种异样年夜且不稳固的亨廷顿卵白，在脑细胞内构成团块。一团体的反复序列越长，这种疾病就越早发生。迷信家们最初以为，只有当HTT基因代代相传时，CAG反复序列的数目才会增添；假如一个亨廷顿病患者的怙恃也患有此病，那TA可能在年纪更小的时间就曾经抱病。但证据标明，CAG反复的长度会产生变更。2003年的一项研讨剖析了因亨廷顿病逝世的人捐献的年夜脑样本，研讨职员震动地发明，在年夜脑的纹状体地区，CAG反复序列年夜幅扩增。纹状体担任活动跟念头，亨廷顿病患者的纹状领会受到损坏。研讨职员讲演称，局部扩增后的反复序列长度到达1000次，毫不可能在诞生时就存在。但据《迷信》（Science）报道，美国非营利构造遗传性疾病基金会（Hereditary Disease Foundation）的研讨名目主任莎拉?埃尔南德斯（Sarah Hernandez）表现，这一发明多年来 “始终无人问津”，由于迷信家们并不完整明白这种被称为体细胞扩增的进程在亨廷顿病中起到了什么感化。16日宣布于《细胞》的新研讨的独特作者、美国哈佛-麻省理工博德研讨所（Broad Institute）的遗传学家、神经迷信家史蒂夫?麦卡罗尔（Steve McCarroll）表现，很多研讨职员曾以为，临时打仗渐变的亨廷顿卵白是激发亨廷顿病的重要起因，它会使细胞逐步病变。为了研讨体细胞扩增的影响是怎样产生的，麦卡罗尔等人丈量了HTT基因发生的RNA——它是HTT基因活性的一个标记。这些RNA来自53名亨廷顿病患者跟50名非患者逝世后脑构造中的数千个单细胞。终极，研讨职员网络到来自50多万个单细胞的数据，应用盘算机建模来预算这些细胞在其性命周期中的变更情形。他们在受亨廷顿病影响的纹状体神经元中发明了一种奇特的开展轨迹：在含有约40次或更多CAG反复序列的HTT基因的细胞中，CAG反复景象会在约20年的时光里迟缓增加。但一旦反复序列到达约80次，新的反复序列的积聚速率就会快得多。多少年内，反复次数就会到达150次。研讨团队把这种景象称作“滴答作响的DNA时钟”，一旦它走到止境，神经元就会敏捷崩溃，要害基因不再表白，患者在短短多少个月后逝世亡。这些研讨成果有助于说明为何患有这种疾病的人直到中年才呈现症状：当时大批细胞中的 “时钟”已走到止境。该研讨的独特作者、博德研讨所的软件开辟职员谢瓦?卡申（Seva Kashin）表现，因为差别的神经元积聚反复序列的速度差别，有些神经元比其余神经元更早逾越致命阈值，纹状体中的伤害是以一种不规矩的方法开展的，这可能就说明了为什么亨廷顿病在差别患者身上的开展情形存在“宏大差别”。研讨独特作者、博德研讨所的遗传学家鲍勃?汉德萨克（Bob Handsaker）指出，现在仍不明白为何反复次数到达80次后扩增会减速，到达150次时就会致命，也不明白为何纹状体神经元尤其轻易受反复序列扩增的影响。HTT基因在满身细胞中都有表白，此前的研讨发明，亨廷顿病患者年夜脑的其余地区也会受损，水平比纹状体轻。这项研讨指出了潜伏的医治战略。麦卡罗尔说明说，其余研讨曾经断定了一些可能在体细胞扩增进程中“协同作歹”的酶。当HTT基因转录天生卵白质时，局部DNA偶然会错位，而这些酶在修复成绩时会过错地拔出额定的CAG反复序列。而完整打消渐变HTT卵白的战略在临床实验中始终艰苦重重，针对某些修复酶停止医治供给了一种替换计划。一些研讨团队正在小鼠模子中克制MSH3酶，现在还不进入人体实验阶段。卡罗尔说，这类以酶为靶点的医治方式实践上对曾经呈现症状的患者可能无效。因为HTT基因在神经元性命的前期才会发生毒性，“即便是曾经抱病的人，其95%的神经元仍有抢救的可能。”参考材料：1.https://www.science.org/content/article/ticking-dna-clock-brain-cells-drives-progression-huntington-disease2.https://mp.weixin.qq.com/s/xcjzIau0hPhZ2R-VvxYZsw